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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

【网络强国这十年】微步在线薛锋：以“新安全”应对“新威胁”******

　　【网络强国这十年——行业观点篇】

　　当今时代，信息技术发展日新月异，实体产业数字化、云化转型的加速，提升了社会基础设施的运转效率。与此同时，网络攻击技术持续演进，供应链攻击、勒索攻击等新式网络攻击手段屡见不鲜，也带来了更多的网络安全“新威胁”。

　　近日，微步在线创始人、CEO薛锋做客光明网“网络强国这十年”专栏，畅谈关于网络安全态势及行业发展趋势的观察与思考。

　　用户需求逐渐侧重“疗效”

　　薛锋表示，“新威胁”主要体现在几个方面，首先是基础设施的变化。通俗来说，网络安全其实是保护基础设施的，所以一旦基础设施发生变化，网络安全也就随之变化。

　　我们可以看到，在基础设施端，随着5G、云计算技术的发展，物联网、车联网等技术应用日趋成熟和广泛，网络安全态势也在同步发生变化。

　　其次是网络攻击的发起方发生变化。比如，人们经常在新闻上能看到的“挖矿勒索病毒”，就成为了近几年网络攻击占比最大的攻击方式之一。背后攻击者的利益和驱动发生了很大变化，包括一些类似于数字货币的存在，都为黑客顺利完成勒索攻击和变现提供了极大便捷性，所以，网络攻击也越来越多。

　　在此背景下，国家相关单位在监管提出了更高的要求，对推动网络安全技术和产业发展出台了一系列举措。

　　最后，网络安全行业的需求端也发生了一定变化。用户需求更加数字化，企业随之更重视网络安全、更重视效果。“大家不像很多年前，更在乎买了什么，现在大家更在乎安全有没有问题，怎么解决问题，怎么发现问题，更在乎‘疗效’。”薛锋说。

　　安全服务不再是“一锤子买卖”

　　当今世界正处于百年未有之大变局中，我国面临的网络安全态势也同步发生了前所未有的变化，网络安全产业不断焕发活力，正呈现从传统安全向“新安全”的转变。

　　薛锋介绍，当下网络安全行业中，威胁端和需求端都在发生变化，“新安全”是网络安全产业供给端逐渐演化出的新业态。主要有以下几个特征：

　　首先在交付方式上走向“云化”。过去的网络安全通常是以软件或硬件的本地化交付为主，就像过去买电视机是在线下，而现在的互联网电视或者视频APP，其交付方式、内容和能力更多的集中在云端。针对近两年飞速发展的远程办公、混合办公场景，安全行业这种“云化”的订阅服务显得正当其时。

　　其次服务模式上采取“安全即服务SECaaS”的订阅模式。订阅的本质是持续服务，以客户的满意和成功为目标，更关注客户的使用体验与效果，促使政企客户认可为效果付费，而非仅仅是“一锤子买卖”。

　　“我们对此提出了安全行业的‘客户成功’概念。你是否真的关心你的客户，你的客户是否取得了成功，这在整个SaaS行业都很重要。”薛锋说。

　　最后，“新安全”更加注重面向安全运营的实战效果。面向新监管要求和新威胁带来的需求，需求端的用户更在乎实战效果，作为供给方理应捕捉市场需求，帮助其真正解决问题，而非简单的满足用户填补安全空白。

　　产业创新更注重实战效果

　　薛锋表示，以“新安全”应对“新威胁”，应当以提升网络攻防技术为基础，以政策导向提升网络安全产业链转速，推动网络安全产业发展壮大，紧密结合数字经济、智慧社会的规划建设，提高我国网络安全整体水平，为建设网络强国提供强有力的保障。

　　薛锋介绍，传统网络安全除了以软件和硬件为交付方式外，背后技术原理也多依赖一些特征码、规则和策略来开展防范，存在一定滞后性，误报和漏报的空间也相对较大。

　　对此，微步在线通过威胁情报技术开展创新，用数据来保护数据。“通俗来说，因为每个企业要保护的资产对象通常是一些有价值的数据，通过大数据实时关联和分析，对黑客、木马等进行持续、实时分析追踪，这样的话，攻击方要对抗的就不是某一个特征，而是一个类似‘天网’的信息量巨大的黑客知识图谱。攻击方逃避这张图谱要花费的代价是非常高的，所以这种新技术突破实战效果是非常好的。”

　　对于网络安全行业技术创新现状，薛锋也表达了自己的见解。他认为，当前，整个行业都在尝试新的安全创新，其中一大标志就是多数行业同仁都看到了需求方对于实战效果的需求，所以面向实战效果的创新越来越多。目前来说，这种“心往一处想，劲往一处使”的创新，在需求端也得到了一定积极反馈。

　　对于网络安全行业发展趋势，薛锋表示，面对不断出现的新威胁，希望网络安全领域各参与方携手共进、互信共治，综合运用在技术、产品、服务和实战方面的新安全手段有效应对，不断推动网安产业步入新阶段，让网络空间命运共同体更具生机活力。

　　监制：张宁 李政葳

　　采访：雷渺鑫 李飞

　　拍摄/后期：雷渺鑫

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）